简介：六家医药公司的布局列表。

约有1.5亿脂肪肝患者，且人数还在增加。NASH(非酒精性脂肪性肝炎)是一种严重的脂肪肝。

据报道，1.1亿轻度脂肪肝患者可以通过饮食和运动康复，但数千万中重度NASH患者无法通过这种方法康复。而且纳什需要终身服药，市场规模大。

据预测，2030年，纳什将超越乙肝，成为威胁人类健康的又一。预计2025年国际纳什市场规模将达到350-400亿美元。

不过好消息是，Madrigal近日透露，治疗NASH的新药Resmetirom的阳性试验数据为全球首个三期临床研究，为NASH患者带来了新的希望，预示着NASH领域的新药研发即将迎来新的“黄金期”。

六家制药公司名单

亚创医药：FXR激动剂HPG-1860

亚创药业的HPG-1860是研发速度最快的FXR激动剂之一。的进步。具有高选择性非胆汁酸结构的FXR激动剂。

FXR通过调节与胆汁酸合成相关的基因表达成为胆汁酸稳态的关键控制者。结果表明，在NASH疾病的进展过程中，FXR的表达下调，FXR在炎症调节中的作用受到广泛关注和研究。

HPG1860在临床前研究和早期临床试验中显示出优异的FXR靶向激活特性和良好的安全性。但由于FXR激活剂主要是改变脂肪代谢的方式，有升高血脂的副作用，所以心血管疾病患者不宜使用，即使上市成功后市场也有限。

格力制药：FXR激动剂ASC40

格力药业宣布，其FXR激动剂ASC42被申请用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物-药物相互作用(DDI)临床试验，并已获得FDA批准。该研究将为后续ASC42 III、美国和欧盟的III期临床试验提供更多支持。

然而，在不同的临床试验中，FXR激动剂都存在剂量依赖性皮肤瘙痒和血脂异常，这是FXR激活的靶效应。

目前面临的主要挑战是优化FXR激动剂的结构并确定最佳剂量，同时减少不良反应，保持明确的肝组织学改善和临床疗效，这是一个亟待解决的两难问题。

广东众生药业：ZSP1601

企业在纳什领域布局了六款产品，分别是ZSP1601、ZSP0678、ZSYM008、RCYM001和RAY001。RAY002已经布局了涵盖肝脂、炎症、纤维化等不同靶点的产品管道，并具有联合用药的潜力。

其中，ZSP1601已完成Ib/IIa期临床试验，取得积极成果，达到主要终点。支持ZSP1601片继续IIb期临床试验，研发进度处于国内第一梯队。

深圳君盛泰：HTD1801

其新药研发在全球同步开展，已有两个品种进入临床II期，获得FDA快速评价通道两项认证和孤儿药一项认证。

拓生物：FXR激动剂TERN101

一种针对NASH、肝纤维化、肝细胞癌等慢性肝病的全新疗法去年成功登陆纳斯达克。

TERN-101来自礼来的授权。与其他FXR激动剂相比，TERN-101具有更好的组织特异性，在肝脏中的高分布，并最大限度地减少肠道途径的激活，从而减少副作用，如瘙痒和不利的脂质变化，并提高药物耐受性。

此外，还有SSAO抑制剂TERN-201、THR激动剂TERN-501和一种GLP-1R激动剂。

韩国LG化学VAP-1抑制剂LR20056

LR20056，由乐金化学(LG Chem)从捷安康(Jieankang)获得授权，是一种新型、强效、选择性和不可逆的半衰期敏感胺氧化酶(SSAO，也称为血管粘附蛋白-1(VAP-1))抑制剂。它是一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的口服药物，正在美国进行I期临床试验。

图1纳什研发中心的布局。d .十大制药公司

纳什药物研发战略

目前，NASH靶向药物治疗策略可分为四类：

第一种是针对代谢靶点提高胰岛素敏感性，抑制参与新脂肪生成的不同酶，或者提高线粒体对脂肪酸的利用；

第二，靶向炎症或细胞损伤的靶点，抑制炎症细胞的募集或阻断炎症信号传递，降低氧化和/或内质网的压力，或抑制肝细胞凋亡；

第三类，调节胆汁酸肠肝循环和信号，或改变肠道微生物群的靶点；

最后，它直接针对肝星状细胞的抗纤维化目标，减少肝脏中胶原蛋白的沉积和肝纤维化。表1总结了五种代表性药物。

图3临床试验中NASH代表药物和靶点列表

靶向胆汁酸受体

发现胆汁酸作为信号分子与受体结合，在NAFLD/NASH的发生、发展和消退中起关键作用。2015年FLINT试验中期结果，“OCA可通过激活法呢醇X受体(FXR)降低Nash患者NAFLD活性评分(NAS)和纤维化“程度”，引起业界关注。

FXR激动剂奥贝可酸在临床III期研究中已达到FDA设定的临床终点。但能否获批上市还存在很大的不确定性。

更重要的问题是：是否值得开发更好的FXR小分子激动剂？答案似乎是肯定的，但摆脱瘙痒等副作用可能只是研究人员的一厢情愿。

再加上其他可能的肝毒性，这就限制了药物的剂量，其整体疗效有限。最近，两种FXR激动剂EDP-305和MET409的临床II期数据已经公布，但瘙痒仍然是一个大问题。

2019年9月25日，Enanta Pharmaceuticals发布了另一种FXR激动剂EDP-305的临床2a研究(ARGON-1)数据。在这项研究中，测试了两种剂量(1毫克和2.5毫克)的EDP-305。高剂量组的肝酶水平下降了28单位/升，而安慰剂组下降了15单位/升。结果刚好超过统计显著阈值，这与OCA临床试验中减少28单位/升是一致的。

接受高剂量EDP-305的患者的肝脏脂肪(MRI-PDFF)统计学上减少。45%的受试者是MRI-PDF应答者，即他们实现了30%的减脂。EDP-305也显示了很强的目标参与，如C4的减少和FGF-19和ALP的增加。还观察到GGT强度的降低。

总的来说，EDP-305一般是安全的，大多数治疗相关的不良事件(TEAEs)是轻到中度的。最常见的症状(5%)包括瘙痒、胃肠道(GI)相关症状(恶心、呕吐、腹泻)、头痛和头晕。

到目前为止，在所有研究中，在接受EDP-305的400多名受试者中观察到一致的安全性特征。至于EDP-305在这项为期12周的2a临床研究中的耐受性，并不乐观：

在2.5毫克剂量组中，约51%的受试者有瘙痒，而在1毫克剂量组中，不到10%的受试者有瘙痒。大多数瘙痒是轻度或中度的。瘙痒引起的停药率分别为1.8%(1 mg剂量组)和20.8%(2.5 mg剂量组)。在2.5毫克剂量组中，所有停药都是因为中度瘙痒。

2020年8月27日，位于美国加利福尼亚州圣地亚哥的美泰克林公司(Metacrine，Inc .)发布了MET409为期12周的随机、安慰剂对照临床1b研究的最终阳性结果，met 409是该公司的一种非胆汁酸FXR激动剂，用于治疗NASH。

目标PPARs

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPAR、PPAR和PPAR/亚型。其中，激活PPAR-可以降低甘油三酯水平，参与能量稳态的调节，而激活PPAR-/可以增强脂肪酸代谢。

PPAR激动剂吡格列酮可改善胰岛素抵抗，促进脂肪再分布，减轻肝脏脂肪变性、炎症和肝纤维化。

PPAR和PPAR激动剂Saroglitazar于2020年3月获准在印度上市，用于治疗非肝硬化NASH。这是世界上第一个批准用于治疗NASH的药物。不仅能降低肝脏脂肪含量和肝酶水平，还能通过调节糖脂代谢降低心血管危险因素，适用于他汀类药物无法控制的糖尿病合并高脂血症的NASH患者。

近日，印度研究报道，沙罗利他扎(4mg/d)治疗9个月，可降低NAFLD患者血清总胆固醇和肝酶水平，改善肝脏硬度。临床研究表明，PPAR和PPAR双重激动剂依拉贝特诺和泛PPAR激动剂兰尼布雷诺可以降低非酒精性脂肪肝患者的血脂水平，改善肝脏组织病理学。

但这个目标最近难上加难：苏州泽晶暂停了“ZG0588非酒精性脂肪性肝病适应症的临床前研究、临床研究和药学研究”项目，该项目强调PPAR激动剂在NASH临床研究中的疗效低于预期。例如，2020年5月，Genfit公司宣布其PPAR激动剂依拉贝诺治疗非酒精性脂肪性肝病(NASH)的III期临床研究未能达到预设的主要终点。

靶向肝脏特异性甲状腺受体(THRs)

甲状腺激素调节肝脏中甘油三酯和胆固醇代谢的许多过程。甲状腺受体的两种亚型THR和THR在大多数组织中均有表达，其中THR在肝脏中是主要的表达形式，具有较高的选择性。

Resmetirom是NASH适应症研发进展最快的THR激动剂。今年1月底，上述牧歌制药宣布，该药在III期研究中已达到主要终点和关键次要终点。患者的肝脏脂肪和致动脉粥样硬化脂质已经达到“显著的、临床相关的”降低，并且具有良好的安全性。

公司在国内自主研发的产品中，拓真生物的TERN-501是发展最快的一款。今年3月，在美国开始了单一药物和与FXR激动剂TERN-101组合的II期临床试验。

靶向GLP-1受体

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是一种肠促胰岛素类似物，已被广泛用于二型糖尿病的治疗。越来越多的证据表明，这些药物可以改善NASH患者的肝脏脂肪含量。

在320名NASH患者中进行的Smeaglutide in期多中心研究结果显示，所有剂量组均达到NASH消退和肝纤维化的主要终点。此外，GIP和GLP-1受体双重激动剂替博肽的II期研究证实，药物可降低NASH患者的ALT、K-18和前C3标记物。

的先伟达生物科技专注于慢性代谢疾病创新药物的研发，许多GLP-1受体激动剂产品正在针对NASH适应症进行研究。去年年底，该公司授予赛诺菲一项临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权利。

目标客户满意度

GS-0976 (FIRSCOSTAT)是肝乙酰辅酶a羧化酶(ACC)的直接抑制剂，Gilead引自Nimus。另一种正在研究的此类药物是辉瑞公司的双重抑制剂PF-05221304(clesacostat)。

这两种药物已经在包括在内的许多国家进行了治疗NASH的II期研究。初步研究显示了积极的结果，但他们都发现了甘油三酯增加的主要不良事件。

联合用药的探索

NASH的发病机制复杂，一些单一药物的临床研究未能显示明显的组织学改善，使用高剂量时会出现耐受性问题。因此，目前有许多联合用药的研究，以提高疗效，缓解潜在的耐受性问题，提高依从性。

吉利公司对非甾体FXR激动剂西洛酯(GS-9674)和ACC抑制剂firsocostat(GS-0976)的组合进行了II期研究。早期研究表明，联合用药可以降低患者的肝脂肪，但对于重度肝纤维化(F3-F4期)患者，改善纤维化的主要终点尚未达到。然而，该研究达到了许多次要终点，包括NAS评分的改善。

吉利在去年下半年与诺和诺德合作，启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂semaglutide联合西洛哌酯和firsocostat的IIb研究。

此外，辉瑞和诺华也在包括在内的许多国家开展了针对NASH的两种药物联合治疗的II期研究。辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571(ervogastat)，诺华为FXR激动剂托吡非索联合SGLT1/2抑制剂lik 066(licogiloflzin)。然而，由于诺华公司已经终止了两项托吡非索的研究，联合研究也面临终止的风险。

总结

对于新药研发来说，纳什市场虽然巨大，但也是一个深不见底的黑洞：很多药物研发失败，名单还在不断增加。很多药物进入高级临床研究后都失败了。

路阻且长，行到；不停歇，未来可期！期待国内外创新型药企在纳什领域的快速崛起。