导读：这个世界饱受脱发之苦已经很久了。

没有一块铮铮铁骨经得起这种折磨：你敢正面面对光头吗？

据世卫组织统计，全球约有16亿人患有脱发。到2021年底，约有2.67亿人脱发，到2026年底，这一数字将进一步增加到约3.43亿人。

面对这种严峻的折磨，该如何破局？别急，脱发的药可能会迟到，但绝对不会缺席。

近日，美国生物制药公司Concert Pharmaceuticals通过官网宣布，其口服药物地戈替尼(CTP-543)在成人中重度斑秃患者的三期临床治疗中取得积极成果。

脱发有救了！

现有治疗雄激素源性脱发的药物

虽然脱发的治疗方法在不断创新，但对重度斑秃的治疗效果并不理想。

目前国内治疗斑秃主要采用激素疗法和米诺地尔。其中，激素可以局部应用或用系统，治疗，米诺地尔经常外用。

但激素和米诺地尔的不良反应较为常见，安全性不足。目前，治疗药物通常具有降低生活质量的副作用。下表总结了常用药物和注意事项。

此外，度他雄胺也是一种5-还原酶抑制剂，分别于2009年和2015年在韩国和日本被批准用于治疗雄激素性脱发。但考虑到性功能障碍和抑郁的副作用，美国FDA仅在2001年批准其用于治疗良性前列腺增生。

JAK/STAT信号通路与脱发的治疗

脱发的本质其实是遗传因素和环境因素共同作用导致的自身免疫性疾病。患者身体的免疫系统错误地攻击毛囊，导致头皮和身体上的毛发斑片状或完全脱落，影响患者的身心健康。

2019年，我国斑秃患病率为每10万人267人，近400万人受斑秃困扰。一般脱发生长周期包括三个阶段：3360生长阶段、退化阶段和休眠期。

最近的研究表明，JAK抑制剂在治疗毛发生长障碍方面是有效的。JAK/STAT通路的激活可以驱使毛囊进入静止状态，导致毛发生长能力下降。抑制JAK/STAT信号通路可以诱导毛囊退出静止状态，增强其进入毛发周期的能力。

11月21日，美国生物制药公司Concert Pharmaceuticals通过官网宣布，其口服药物选择性JAK1/2(Janus酪氨酸激酶)激酶抑制剂地戈替尼(CTP-543)。中度至重度斑秃成年患者的III期临床治疗取得了积极的成果。

在8mg和12mg两种剂量下，地戈替尼达到了头皮毛发再生的主要终点和关键的次要终点，并且在治疗的第八周可以观察到具有统计学意义的毛发再生。

宇宙第一药厂礼来也在今年5月与Incyte宣布，欧洲药品管理局CHMP支持其JAK抑制剂Baritinib(英文商品名Olumiant)上市，用于治疗成人重度斑秃患者。

随后在今年6月，巴里替尼被FDA正式批准用于治疗斑秃。在治疗斑秃之前，巴昔替尼已被批准用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性肠炎和银屑病。

图2 JAK激酶信号通路及其抑制剂的开发现状和可用于科研的化合物排列。

然而，目前在售的JAK激酶抑制剂存在一些严重的副作用：2021年，美国FDA要求JAK抑制剂添加“黑盒警告”，以警告严重心脏事件的风险。

例如，治疗关节炎和溃疡性结肠炎的药物Xeljanz会增加严重心脏相关事件的风险，如心脏病发作或中风、癌症、血栓和死亡。

低剂量托法替尼也会增加血栓形成和死亡的风险。同时，FDA要求与托法替尼属于同一类型的另外两种关节炎药物，即JAK抑制剂、Olumiant和Rinvoq，应给予黑盒警告。

当然，并不是所有的JAK激酶抑制剂药物都有危险迹象。来自Gilead和Galapagos的候选药物Filgotinib在最初的临床试验数据中没有深静脉血栓形成或肺栓塞的报告。然而，Filgotinib最终未能到达主终点线。

用雄激素受体抑制剂和降解物治疗脱发

2021年2月，苏州开拓制药有限公司宣布，其针对雄激素受体(AR) GT20029的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物的临床试验应用获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗雄激素性脱发和寻常痤疮。

GT20029通过降解AR蛋白，有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩、小型化，抑制毛发变薄、软化、脱落，有效抑制皮脂腺发育和皮脂分泌。

今年7月，食品药品监督管理局(FDA)批准GT20029进行I期临床试验。11月，开拓制药有限公司公布了GT20029在治疗斑秃和痤疮的I期临床试验阳性结果，该药物在健康受试者中是安全且耐受性良好的。

此外，先锋还有一个外用小分子拮抗剂，雄激素受体抑制剂，Furutamine (KX-826)，正在进行三期临床试验(CTR20213036)，在美国进行二期临床试验，用于治疗男性雄激素脱发，在进行二期临床试验(CTR20212684)，用于女性雄激素脱发。

12月1日，首创官网发布了一条消息：Furutamine治疗女性雄激素源性脱发的期临床试验达到主要终点。

Furutamine (KX-826)的作用机制是它与雄激素受体结合，竞争性抑制睾酮与受体的结合，而不作为雄激素。

但理论上比PROTAC降解剂雄激素受体抑制剂更容易产生耐药性。此外，根据辉瑞公司21年公布的实验结果，在4362名患者中，与服用肿瘤坏死因子抑制剂(TNF抑制剂)修乐美或伯恩的患者相比，服用相同雄激素受体拮抗剂Xeljanz的患者患心血管疾病(如中风和心脏病发作)的比例更高，癌症发病率也更高。

总结

事实上，从发病机制上看，重度脱发、类风湿性关节炎、系统红斑狼疮、炎症性肠病等都属于自身免疫性疾病，其特征是局部或全身的炎症免疫反应异常。

自身免疫性疾病的药物竞争异常激烈。红海有多种不同作用机制的药物，包括TNF-抑制剂，艾伯维全球营销皇冠阿达木单抗；t细胞共刺激调节剂abatacept，来自百时美施贵宝公司等。

但对于开发者来说，主流的自身免疫药物治疗大多只能缓解症状，同时也存在副作用过大的问题，这也给后来者留下了更大的空间。

随着自身免疫性疾病病理机制的深入阐明和新药物靶点的发现，以细胞因子、受体和信号分子为靶点的新型生物制剂发展迅速。

近年来，一些以JAK/STAT信号通路为靶点的小分子药物和以雄激素受体为靶点的降解剂，如PROTAC，也被开发并应用于临床。同时，对于患者来说，也有了更多更好的选择。他们可以治愈自己，有一个光明的未来。