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靶向GRP78可同时对抗新冠和癌症?!

发布时间:2022-12-21       来源: 网络       浏览量:51

近期,南加州大学和克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的研究人员在《Nature Communications》发表了关于GRP78的新研究,研究发现,GRP78是一种参与其他病毒传播的伴侣蛋白,在导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的传播中起着关键作用。

 

​靶向GRP78治疗新冠

Amy Lee博士曾说:“对抗SARS-CoV-2的一个主要问题是,病毒会不断进行变异,并自我适应,以更有效地感染宿主细胞并在其细胞中繁殖。如果我们继续追逐病毒,这可能会变得相当具有挑战性,大大增加预测难度。”

为了进一步探索靶向GRP78是否可以治疗新冠病毒,研究人员在受感染的肺细胞上测试了小分子药物HA15,这是一款为对抗癌细胞而开发的药物,对减少受感染细胞中产生的新冠病毒斑块的数量和大小方面非常有效,并在随后感染新冠病毒的小鼠身上试验,结果显示肺部病毒载量降低,且安全剂量对正常细胞没有有害影响。

 

研究表明这种药物可能会提供一种针对COVID-19的新型保护,即使新毒株出现,这种药物也可能仍然有效。研究还表明,通过阻止GRP78的产生或使用新的靶向药物抑制GRP78的产生,SARS-CoV-2的复制显著降低。

靶向GRP78治疗癌症

与此同时,Lee等人在与密歇根大学的研究人员合作研究GRP78抑制剂YUM70与HA15在癌症中的疗效时,发现HA15和YUM70可以抑制“不可成药”的突变KRAS蛋白的产生。这一结果表明,靶向GRP78可能有助于对抗KRAS突变相关癌症。

 

KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因,治疗方案有限,因此迫切需要确定新的靶点和抑制剂。78-kDa的葡萄糖调节蛋白GRP78,在KRAS癌症中上调,是一个重要的伴侣和未折叠蛋白反应(UPR)的主调节器。研究人员最近发现,GRP78单倍体不足以抑制两种KRAS的发现以及G12D-驱动的胰腺和肺肿瘤发生,他们试图确定其潜在的机制。

研究人员通过siRNA敲低GRP78降低了携带各种KRAS突变的人肺癌,结肠癌和胰腺癌细胞中的致癌KRAS蛋白水平。这种效应发生在转录后水平,与蛋白酶体降解或自噬无关。此外,通过具有抗癌活性的小分子抑制剂(如HA15和YUM70)靶向GRP78,同时保留正常细胞,在体外和体内显著抑制致癌KRAS表达,与携带各种KRAS突变的癌细胞的凋亡和活力丧失有关。

总的来说,研究表明,GRP78是以前未鉴定的致癌KRAS表达调节因子,因此,增强了GRP78小分子抑制剂的其他抗癌活性,以潜在地实现对突变KRAS驱动的肿瘤发生的一般,长期抑制。

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