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这群肠道细菌,抗菌又抗癌能极大增强免疫反应

发布时间:2019-02-02       来源: 学术经纬       浏览量:126

人体肠道内生活着数以万亿计的微生物。这些细菌、真菌、古细菌等与人体相互作用,对于我们的健康发挥着不可小视的作用。科学家们渐渐认识到,像肥胖、癌症等诸多疾病都与肠道菌群关系密切。而人体中的这些“异己者”,最重要的作用就是对人体免疫系统的调节了。


日本理化学研究所(RIKEN)的本田贤也(Kenya Honda)博士带领其研究小组在健康人肠道菌群的诸多成员之中,优选出11株细菌,它们可以极大增强生物的免疫反应。动物实验表明,这11个菌株组成的小团队能够有效抗击致病细菌,还有抗癌能力!这项工作最近发表在顶尖学术期刊《自然》。


想要更好地了解这些肠道细菌发挥的作用,需要先了解一类重要的免疫细胞:CD8+ T细胞,即表达CD8表面蛋白的淋巴T细胞。它们会通过T细胞受体蛋白(TCR)与抗原的结合来识别细菌或肿瘤细胞等目标。在这类免疫细胞中,有一部分还会产生一种叫作γ干扰素(IFN-γ)的蛋白,具有强劲的免疫调节作用,是机体抵抗病菌不可缺少的。


研究人员发现,正常环境下的实验小鼠都拥有这类免疫细胞,但那些生活环境绝对干净、从未经过任何微生物历练的无菌小鼠,大肠内就没有这些免疫细胞。

因此,研究人员想要找出人体肠道菌群中哪些细菌可以促进CD8+IFN-γ+ T细胞的产生和生长。方法很“经典”:把健康人的粪便拿给无菌小鼠试。经过海选,健康人粪便中由11株细菌组成的混合物脱颖而出:它们的存在,让小鼠结肠内CD8+IFN-γ+ T细胞变得更多。


▲细菌增强免疫力的图示。在此过程中,一种被称为“树突状细胞”的免疫细胞会帮助T细胞识别细菌抗原,启动T细胞的反应。(图片来源:参考资料[2]

接下来,研究人员引入致病菌,对配备11个菌株的小鼠进行考验。单增李斯特菌( Listeria monocytogenes)是一种非常常见的、能引起食物中毒的细菌。病从口入后,接种过细菌混合物的小鼠有特定免疫细胞的加持,果然比对照组的无菌小鼠更能抵御感染。


更有意思的是,当致病菌不是通过消化道而是通过腹腔注射入侵时,接种过11个菌株的小鼠也表现出了更强的抗菌能力。也就是说,共生细菌带来的保护能力不限于肠道,而是广泛的免疫力加强。


不过,能抗菌还不是最厉害的。鉴于γ干扰素有抗肿瘤活性,研究人员又检验了这个细菌组合给小鼠带来的抗癌能力。


我们知道,免疫检查点阻断是目前在癌症治疗领域非常热门的一种策略。阻断肿瘤细胞对免疫系统的抑制,可以激活免疫反应,让CD8+ T细胞杀死肿瘤。但是,临床上发现,不是所有癌症对免疫检查点阻断疗法有反应。有些科学家思考,在调节免疫的肠道菌群中,有没有哪些种类或菌株可以协助增强免疫反应的?


本次研究找出的11个菌株接受了这个挑战。研究人员把肿瘤细胞移植到小鼠的皮肤制造出肿瘤模型小鼠。他们发现,拥有11株细菌的小鼠在肿瘤发生区域也有更多的CD8+IFN-γ+ T细胞,并且这些免疫细胞对肿瘤抗原有特异性,它们可以增强检查点阻断疗法的效果!


进一步检查后,研究人员发现,对抗肿瘤的这些免疫细胞并不是直接来自肠道,定植在小鼠大肠的11个菌株也没有离开肠道跑去其他地方,但它们对免疫系统的增强效果却扩大了。“这些细菌分泌的代谢分子或许会随着宿主的循环系统到达更多的地方,并促进那些地方的T细胞增长。”研究人员猜测。


尽管在人体肠道微生物组中,这11个菌株只是很少的一部分,然而对于将来广泛有效的生物疗法,本田贤也博士带来的这项研究展现了巨大潜力。


人体肠道内生活着数以万亿计的微生物。这些细菌、真菌、古细菌等与人体相互作用,对于我们的健康发挥着不可小视的作用。科学家们渐渐认识到,像肥胖、癌症等诸多疾病都与肠道菌群关系密切。而人体中的这些“异己者”,最重要的作用就是对人体免疫系统的调节了。


日本理化学研究所(RIKEN)的本田贤也(Kenya Honda)博士带领其研究小组在健康人肠道菌群的诸多成员之中,优选出11株细菌,它们可以极大增强生物的免疫反应。动物实验表明,这11个菌株组成的小团队能够有效抗击致病细菌,还有抗癌能力!这项工作最近发表在顶尖学术期刊《自然》。


想要更好地了解这些肠道细菌发挥的作用,需要先了解一类重要的免疫细胞:CD8+ T细胞,即表达CD8表面蛋白的淋巴T细胞。它们会通过T细胞受体蛋白(TCR)与抗原的结合来识别细菌或肿瘤细胞等目标。在这类免疫细胞中,有一部分还会产生一种叫作γ干扰素(IFN-γ)的蛋白,具有强劲的免疫调节作用,是机体抵抗病菌不可缺少的。


研究人员发现,正常环境下的实验小鼠都拥有这类免疫细胞,但那些生活环境绝对干净、从未经过任何微生物历练的无菌小鼠,大肠内就没有这些免疫细胞。

因此,研究人员想要找出人体肠道菌群中哪些细菌可以促进CD8+IFN-γ+ T细胞的产生和生长。方法很“经典”:把健康人的粪便拿给无菌小鼠试。经过海选,健康人粪便中由11株细菌组成的混合物脱颖而出:它们的存在,让小鼠结肠内CD8+IFN-γ+ T细胞变得更多。

▲细菌增强免疫力的图示。在此过程中,一种被称为“树突状细胞”的免疫细胞会帮助T细胞识别细菌抗原,启动T细胞的反应。(图片来源:参考资料[2]

接下来,研究人员引入致病菌,对配备11个菌株的小鼠进行考验。单增李斯特菌( Listeria monocytogenes)是一种非常常见的、能引起食物中毒的细菌。病从口入后,接种过细菌混合物的小鼠有特定免疫细胞的加持,果然比对照组的无菌小鼠更能抵御感染。


更有意思的是,当致病菌不是通过消化道而是通过腹腔注射入侵时,接种过11个菌株的小鼠也表现出了更强的抗菌能力。也就是说,共生细菌带来的保护能力不限于肠道,而是广泛的免疫力加强。


不过,能抗菌还不是最厉害的。鉴于γ干扰素有抗肿瘤活性,研究人员又检验了这个细菌组合给小鼠带来的抗癌能力。


我们知道,免疫检查点阻断是目前在癌症治疗领域非常热门的一种策略。阻断肿瘤细胞对免疫系统的抑制,可以激活免疫反应,让CD8+ T细胞杀死肿瘤。但是,临床上发现,不是所有癌症对免疫检查点阻断疗法有反应。有些科学家思考,在调节免疫的肠道菌群中,有没有哪些种类或菌株可以协助增强免疫反应的?


本次研究找出的11个菌株接受了这个挑战。研究人员把肿瘤细胞移植到小鼠的皮肤制造出肿瘤模型小鼠。他们发现,拥有11株细菌的小鼠在肿瘤发生区域也有更多的CD8+IFN-γ+ T细胞,并且这些免疫细胞对肿瘤抗原有特异性,它们可以增强检查点阻断疗法的效果!


进一步检查后,研究人员发现,对抗肿瘤的这些免疫细胞并不是直接来自肠道,定植在小鼠大肠的11个菌株也没有离开肠道跑去其他地方,但它们对免疫系统的增强效果却扩大了。“这些细菌分泌的代谢分子或许会随着宿主的循环系统到达更多的地方,并促进那些地方的T细胞增长。”研究人员猜测。


尽管在人体肠道微生物组中,这11个菌株只是很少的一部分,然而对于将来广泛有效的生物疗法,本田贤也博士带来的这项研究展现了巨大潜力。



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