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Car-T细胞疗法市场分析及未来发展趋势预测

发布时间:2019-05-28       来源: 药渡       浏览量:555

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,简称Car-T细胞)疗法是目前抗肿瘤免疫最火热的领域之一,也是近十年来免疫医学的重大突破。Car-T细胞治疗血液恶性肿瘤的效果令人瞩目,各大制药公司与创新型公司也纷纷抢占Car-T细胞治疗市场。Novartis与Gilead走在该领域的最前列,已有产品被美国FDA批准上市,Celgene与Merck等公司已有多种产品进入临床试验。


2017年8月,Novartis公司的CAR-T细胞Kymriah获美国FDA批准上市,用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发或难治性患者,成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法,是Car-T细胞疗法发展史的里程碑。两个月后,第二款CAR-T疗法Kite Pharma公司(被Gilead收购)开发的Yescarta也被批准上市,是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的疗法。这两款Car-T细胞均是靶向CD19。



Car-T细胞的前世今生


Car-T细胞发展至今也并非一帆风顺,1987年,以色列科学家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受体概念(chimeric antigen receptor,CAR);在1980年代,有科学家开始专注工程T细胞的研究;在1993年,第一代基于CD3-ζ链的Car-T细胞被发展出来。该Car-T细胞虽然具有激活T细胞的能力,但是只含有激活受体CD3-ζ,其抗肿瘤效果比较弱,不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。


在第一代的基础上,科学家增加了一个共刺激受体结构域(包括CD28、 4-1BB、 DAP10等),在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受体Car-T细胞的活性;2002年,基于CD28的第二代Car-T细胞出现;在2003年,科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点,2004年,基于4-1BB的Car-T细胞被发展出来。第三代Car-T细胞则是增加了多个共刺激受体结构域,进一步增强了Car-T细胞的活性。


对于第四代Car-T细胞来说,与前三代不同的是,在第二代的基础上增加了IL-12,被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞(T cell redirected for universal cytokine-mediated killing,简称TRUCKs)。TRUCKs增强T细胞活化能力,吸引并激活先天免疫细胞,进而消灭抗原阴性癌细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此,TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功,Car-T细胞的应用范围将大大扩展。


然而,对目前来说,第三、四代Car-T细胞发展仍未完善,仍有诸多问题有待解决,第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效,是Car-T领域的主流,并于2017年上市两款产品。




Car-T细胞靶点


目前,约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19,CD19是一个优良的靶点,是一种特异性的B细胞质膜蛋白,参与PI3/AKT通路的调节,在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19在浆细胞中表达很少,却在B细胞的增殖过程中持续表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤。Celgene公司的JCAR017已进入临床试验II期用于治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),以目前数据来看,JCAR017具有较高的安全性,其客观缓解率(ORR)为76%,完全缓解(CR)为39%。


在多发性骨髓瘤(MM)领域中,BCMA(B cell maturation antigen)受到青睐,几乎在所有的MM细胞表达,而不再正常细胞表达。Bluebird bio与Celgene研发的bb2121的靶点为BCMA,bb2121具有94% 的ORR;在复发性难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的严重预处理患者中,有56%属于CR。bb2121已被美国FDA授予突破性疗法。Celgene公司的另一款Car-T细胞JCARH125,已进入临床试验II期;Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也处于临床试验阶段。


而CD123在几乎所有血液系统恶性肿瘤中表达,包括急性髓性白血病(AML)。Mustang Bio 的MB-102与Cellectis公司的UCART123正处于临床试验I期,用于治疗复发性难治性急性髓性白血病(R/R AML)与囊性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。


此外,还有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶点的Car-T细胞进入临床试验。而对于固体瘤来说,已有公司尝试利用Car-T细胞将mucin 16作为靶点,治疗卵巢癌。




Car-T细胞未来市场解析


Car-T细胞在血液恶性肿瘤中的应用有诱人的前景,在2026年,NHL与MM的全部市场空间将达到200亿美元,而Car-T细胞的市值也将达到11亿美元。届时,Car-T细胞有六大销售市场:美国、法国、德国、意大利、西班牙与英国。5大Car-T细胞产品称雄市场。在疾病领域,应用Car-T细胞治疗的当属多发性骨髓瘤,占据64%的份额;而非霍奇金淋巴瘤所占份额为32%,而白血病所占的份额仅为3%。



未来5年美国Car-T细胞产品销售额(来源:Evaluate pharma)



Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一,虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果,但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤,对实体瘤仍然束手无策,而大多肿瘤却是实体瘤,好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验,但上市之路依然漫漫。而针对Car-T细胞需要回输患者T细胞操作非常费力且费用高,已有公司着手解决这件事情,上文提到的Cellectis利用异体的T细胞输入患者体内,不需要患者自身的T细胞,这就解决了Car-T细胞疗法的一个大问题,实现了Car-T细胞疗法,具有很广阔的应用前景。就此看来,Car-T细胞疗法虽然问题不断,但是随着科学家们不断创新,Car-T细胞疗法将越来越完善,治疗效果越来越好。



参考资料:

1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.

2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.

3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer Immunotherapy – Moving Target for Industry?

4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.

5.Evaluate Epi Analyzer


原标题:Car-T细胞治疗市场分析及未来发展趋势



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